Optimierte Produktion, Reinigung und Radiomarkierung des theranostischen Paares 203Pb/212Pb für die Nuklearmedizin

Wissenschaftliche Berichte Band 13, Artikelnummer: 10623 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Details zu den Metriken

TRIUMF ist eines der wenigen Labore weltweit, das über seine 13- bzw. 500-MeV-Zyklotrone sowohl Blei-203 (203Pb, t1/2 = 51,9 h) als auch 212Pb (t1/2 = 10,6 h) vor Ort produzieren kann. Zusammen bilden 203Pb und 212Pb ein elementäquivalentes theranostisches Paar, das eine bildgesteuerte, personalisierte Krebsbehandlung ermöglicht, indem 203Pb als Quelle für die Einzelphotonen-Emissions-Computertomographie (SPECT) und 212Pb für die gezielte Alpha-Therapie verwendet werden. In dieser Studie wurden Verbesserungen der 203Pb-Produktion durch die Herstellung galvanisierter, mit Silber hinterlegter Thallium (Tl)-Targets erreicht, um die thermische Stabilität des Targets zu verbessern, was höhere Ströme während der Bestrahlung ermöglicht. Wir haben eine neuartige Zwei-Säulen-Reinigungsmethode implementiert, die selektive Tl-Fällung (nur 203Pb) neben Extraktion und Anionenaustauschchromatographie verwendet, um 203/212Pb mit hoher spezifischer Aktivität und chemischer Reinheit in einem minimalen Volumen verdünnter Säure zu eluieren, ohne dass eine Verdampfung erforderlich ist. Die Optimierung des Reinigungsverfahrens führte zu Verbesserungen der radioaktiven Markierungsausbeuten und der scheinbaren molaren Aktivität der Bleichelatbildner TCMC (S-2-(4-Isothiocyanatobenzyl)-1,4,7,10-tetraaza-1,4,7,10-tetra( 2-Carbamoylmethyl)cyclododecan) und Crypt-OH, ein Derivat eines [2.2.2]-Kryptanden.

Im Bereich der Nuklearmedizin ermöglichen theranostische Radiopharmazeutika (TRPs), wobei sich Theranostik auf die Kombination eines therapeutischen und diagnostischen Wirkstoffs bezieht, die gleichzeitige oder sequentielle Durchführung diagnostischer Bildgebung und Therapie, um die Entwicklung bildgesteuerter, personalisierter Therapien zu ermöglichen Krebsbehandlungspläne1. Insgesamt besteht das Ziel der Theranostik darin, die für Patienten am besten kompatible Behandlungsoption zu identifizieren, um das klinische Ergebnis zu verbessern1. Auf bifunktionellen Chelatoren (BFC) basierende Radiopharmazeutika für Theranostika bestehen aus einem radioaktiven Metall, das an einen bifunktionellen Chelator koordiniert ist, der über einen Linker an einen biologischen Targeting-Vektor gebunden ist2,3. Der Vektor sucht selektiv nach einzigartigen Zellbiomarkern auf Krebszellen und bindet diese, um direkt und selektiv eine radioaktive Nutzlast an Krebszellen abzugeben, die entweder mit bildgebenden Verfahren oder einer Therapie kompatibel ist, abhängig von der Art des radioaktiven Zerfalls, dem das Radiometall unterliegt2,3.

Jüngste Erfolge in klinischen Studien mit mit dem therapeutischen Isotop Blei-212 (212Pb) markierten Radiopharmazeutika wecken großes Interesse am Potenzial des elementäquivalenten theranostischen Paares 203Pb/212Pb als Mittel zur Entwicklung bildgesteuerter, personalisierter Krebsbehandlungspläne für Patienten4. 203Pb ist ein diagnostisches Isotop, das durch Elektroneneinfang zerfällt und ein 279 keV-Photon (81 %) freisetzt, das mit der Einzelphotonen-Emissions-Computertomographie (SPECT)5 kompatibel ist. 212Pb fungiert in diesem Paar als therapeutisches Isotop. Obwohl 212Pb ein reiner β-Emitter ist, wird es für die gezielte Alpha-Therapie verwendet, da es als In-vivo-Generator seiner alpha-emittierenden Töchter 212Bi (t1/2 = 60,5 min, Eα avg = 6,2 MeV, 36 %) und 212Po ( t1/2 = 0,3 μs, Eα avg = 8,9 MeV, Abb. 1)3,6. Aufgrund seiner im Vergleich zu seinen Töchtern längeren Halbwertszeit ermöglicht die Verwendung von 212Pb eine längere radiopharmazeutische Vorbereitungszeit.

Zerfallsschema von (A) 203Pb und (B) 212Pb.

Obwohl alle Komponenten BFC-basierter Radiopharmazeutika den Erfolg von TRPs beeinflussen, wird die Bedeutung der spezifischen Aktivität des Radiometalls, die sich auf die Menge der gemessenen Aktivität pro Masseneinheit der Verbindung bezieht, oft übersehen7. Stabile (nicht radioaktive) Metallverunreinigungen in der Radiometalllösung können die Radiomarkierung stören und, abhängig von der Selektivität des Chelators, vom Chelator koordiniert werden. Die Konkurrenz mit dem Radiometall kann die radiochemischen Ausbeuten (RCYs) und damit die scheinbare molare Aktivität (Am) des Radiopharmazeutikums verringern. Ein niedriger Am kann die Kinetik und Aufnahme an der Tumorstelle beeinträchtigen und zu einer schlechten Scanqualität oder einer geringen therapeutischen Wirkung führen8. Daher ist die Verbesserung der chemischen Reinheit der Radiometalllösung und damit die Erhöhung der spezifischen Aktivität von entscheidender Bedeutung für die Weiterentwicklung von TRPs. Bei im Zyklotron erzeugten Isotopen, beispielsweise 203Pb, ist die größte chemische Verunreinigung häufig das Zielmaterial9, was eine wirksame Trennchemie erforderlich macht.

Bei einem idealen Reinigungsverfahren sollte man die Verwendung mehrerer Säulen und Verdampfungsschritte vermeiden, um die Automatisierung zu vereinfachen und das Risiko von Materialverlusten zu verringern, und stattdessen eine Säule verwenden, die die Hauptverunreinigung entfernt, während das interessierende Isotop bis zur Elution gebunden bleibt. Das gewünschte Radiometall sollte dann in einem kleinen Volumen verdünnter Säure oder Pufferlösung eluiert werden, um die für die Markierung erforderliche Masse an radiopharmazeutischem Vorläufer zu minimieren. Im Fall von Zyklotron-erzeugten Isotopen ist es außerdem ideal, das Recycling des teuren angereicherten Targetmaterials, das im Reinigungsprozess enthalten ist, zu ermöglichen, um die Kosten zu senken.

Die Produktion von 203Pb, insbesondere auf einem 13-MeV-Zyklotron wie bei TRIUMF, bringt viele Herausforderungen mit sich. 203Pb entsteht durch den Protonenbeschuss von Tl-Zielen. Bei niedrigen Protonenenergien (d. h. 13 MeV) wird 203Pb über die 203Tl (p,n) 203Pb-Reaktion erzeugt, während bei höheren Protonenenergien (d. h. 24 MeV) 203Pb über die 205Tl (p,3n) 203Pb-Reaktion erzeugt wird10,11 . Bei 13 MeV ist der Wirkungsquerschnitt der 203Tl (p,n) 203Pb-Reaktion mit 37,4 mb12 niedrig, was die Menge der am Ende des Bombardements (EOB) erzeugten Aktivität begrenzt. Bei Verwendung des natürlichen Tl-Ziels werden die EOB-Erträge durch die geringere natürliche Häufigkeit von 203Tl (29,5 %) im Vergleich zu 205Tl (70,5 %) weiter eingeschränkt13. Zu den weiteren Komplikationen gehört der niedrige Schmelzpunkt von Tl (304 °C), der bei höheren Strömen zu Problemen mit der thermischen Stabilität von Targets führen kann; zusammen mit Sicherheits- und Kontaminationsrisiken, die bei der Verwendung eines hochtoxischen Elements wie Tl berücksichtigt werden müssen.

In unserer früheren Arbeit zur Produktion, Reinigung und Radiomarkierung des theranostischen Paares 203Pb/212Pb war die Produktion von 203Pb durch die geringe thermische Stabilität der Tl-Targets begrenzt, was zu einem maximal zulässigen Strom von 8 μA9 führte. Unser zuvor beschriebener Ein-Säulen-Reinigungsansatz, der Extraktionschromatographie-PB-Harz verwendete, war schnell, einfach, mit beiden Isotopen kompatibel und eluierte 203/212Pb in 1 M NH4OAc (pH 7, 3 ml), wodurch das Eluat direkt mit kompatibel war Radiomarkierung9. Allerdings waren Tl und 232Th in den 203Pb- und 212Pb-Eluenten in Konzentrationen von 58,2 ± 35,4 ppm bzw. 24,3 ± 16,2 ppm vorhanden. Im 203Pb-Eluat war stabiles Pb in einer Konzentration von mehr als 400 ppb9 vorhanden. Die hohen Konzentrationen dieser Metallverunreinigungen beeinträchtigten direkt die Radiomarkierung und trugen zu der geringen spezifischen Aktivität und chemischen Reinheit bei, die in Verbindung mit Einschränkungen der 203Pb-Produktion aufgrund thermischer Instabilität präklinische In-vivo-Studien verhinderten9. Aus diesem Grund konzentrierten wir uns auf die Verbesserung der Herstellung des Thallium-Targets, um die Anwendung eines höheren Strahlstroms während der Bestrahlung zu ermöglichen, und auf die Entwicklung einer neuartigen, einfachen Reinigungsmethode, die die spezifische Aktivität und chemische Reinheit des eluierten 203/212Pb verbessert würde den (prä-)klinischen Einsatz des Theranostika-Paares ermöglichen.

In dieser Arbeit beschreiben wir die Entwicklung einer neuartigen Target-Herstellungsmethode, die von einem Literaturverfahren zur Galvanisierung abgeleitet ist14. Diese galvanisierten Targets mit Silberrückseite weisen eine extrem hohe thermische Stabilität auf, sodass wir präklinische Mengen an 203Pb für bildgebende Untersuchungen herstellen können. Darüber hinaus haben wir eine neuartige Reinigungsmethode mit hoher Ausbeute entwickelt, die sowohl mit 203Pb als auch mit 212Pb kompatibel ist. Diese Methode nutzt die selektive Tl-Fällung für 203Pb, erfordert minimale Säulen und minimale Säuremengen. Es vermeidet Verdunstung und eluiert 203/212Pb in nur 2 ml verdünnter HCl. Diese Methode hat auch dazu geführt, dass 203/212Pb mit geringeren Konzentrationen an stabilen Metallverunreinigungen eluiert wurden als mit anderen in der Literatur gefundenen Methoden9,15,16,17. Diese Methode ist auch direkt mit dem Tl-Recycling kompatibel, eine seltene, aber wünschenswerte Funktion, die die Kosten für die Verwendung angereicherter Tl-Targets senkt. Die Optimierung der chemischen Reinheit und spezifischen Aktivität von 203/212Pb führte zu verbesserten radiochemischen Ausbeuten (RCYs) an Pb2+-Chelatoren. Wir gehen davon aus, dass dies die Ergebnisse künftiger Bildgebungs- und Therapiestudien verbessern wird.

Alle verwendeten Reagenzien wurden von kommerziellen Lieferanten (Sigma Aldrich, Fisher Scientific, VWR) gekauft und wie erhalten verwendet, sofern nicht anders angegeben. Hochreine Salzsäure (TraceSELECT), Natriumhydroxid (99,99 % Spurenmetallgehalt) und Ammoniumacetat (Spurenmetallgehalt 99,99 %) sowie Dowex-1X8-Anionenaustauscherharz (200–400 Mesh, Cl-Form) wurden von Fisher Scientific erworben ( Pittsburgh, PA). Hochreine Salpetersäure (Umweltqualität) wurde von VWR (Radnor, PA) bezogen. EDTA (99,995 % Spurenmetallbasis), BRIJ-35, Hydrazinhydrat (Reagenzienqualität 50–60 %), Thallium(I)-nitrat (99,999 % Spurenmetallbasis), Thallium(I)sulfat (99,99 % Spurenmetallbasis), 3-Methyl-2-benzothiazolinonhydrazonhydrochlorid (MBTH), N-(1-Naphthyl)-ethylendiamindihydrochlorid (NEDA), Orthophosphorsäure (ACS-Qualität), Phenol, Natriumbromid und Wasserstoffperoxid (30 % w/w) wurden von bezogen Millipore Sigma (St. Louis, MO). Silberbleche (14 Gauge, 99,999, ¼ hart) wurden von RioGrande (Albuquerque, NM) bezogen. PB-Harz (Di-t-butylcyclohexano 18-crown-6, 100–150 μm Partikelgröße) wurde von Eichrom Technologies (Lisle, IL) bezogen. 1-ml-Polypropylenkartuschen und 1/8-Zoll-Polyethylenfritten wurden von United Chemical Technologies (Lewistown, PA) gekauft. Natürliches Tl (99,99 % Metallbasis) wurde von Alfa Aesar (Tewksbury, MA) bezogen. S-2-(4-Isothiocyanatobenzyl)-1,4,7,10-tetraaza-1,4,7,10-tetra(2-carbamoylmethyl)cyclododecan (hier als TCMC bezeichnet) wurde von Macrocentrics (Plano, TX) gekauft ) und der Kryptand (hier als Crypt-OH bezeichnet) wurde wie zuvor beschrieben synthetisiert18. Mit Kieselsäure imprägniertes Instant-Dünnschichtchromatographiepapier (iTLC-SA) wurde von Agilent Technologies (Santa Clara, CA) gekauft. Entionisiertes Wasser wurde vor Ort mit einem MilliporeDirect-Q® 3UV-Wasseraufbereitungssystem hergestellt.

Alle Radioaktivitätsmessungen wurden mithilfe von Gammastrahlenspektroskopie an einem koaxialen N-Typ-Gammaspektrometer für hochreines Germanium (HPGe) (Canberra Industries) durchgeführt, das mit einer 20-ml-152Eu- und 133Ba-Quelle kalibriert wurde. Aliquots (5–200 μl) wurden aus den Proben entnommen und zur Messung in einem Mindestabstand von 5 cm über dem Detektor auf 20 ml verdünnt, bis die Unsicherheit der Peakfläche unter 5 % lag, wobei die Totzeit ebenfalls unter 5 % gehalten wurde. Die Analyse wurde mit dem Softwarepaket Genie 2000 (Canberra Industries) unter Verwendung der Gammalinien 279 keV und 401 keV für die Messung von 203 Pb und der Gammalinien 238 keV und 300 keV für die Messung von 212 Pb durchgeführt. Nicht radioaktive Verunreinigungen in den 203Pb- und 212Pb-Eluenten wurden mithilfe der Massenspektrometrie mit induktiv gekoppeltem Plasma (ICP-MS) unter Verwendung eines 8900 ICP-MS Triple Quad mit einem SPS 4-Autosampler (Agilent Technologies, Santa Clara, CA) quantifiziert, der mit Kalibrierungsstandards kalibriert wurde ( 10 ppt bis 1 ppm), hergestellt aus den Multielement-Kalibrierstandards 1 und 2A (Agilent Technologies, Santa Clara, CA). RadioTLC wurde mit einem AR-2000 TLC-Scanner (Eckert und Ziegler, Valencia, CA) durchgeführt und die radiochemischen Ausbeuten mit der WinScan V3-Software (Academic Software Inc.) quantifiziert. Das Elektroplattiergerät wurde von ARTMS Inc. (Burnaby, BC) bezogen. Der Aufbau der verwendeten Galvanisierungszelle wurde bereits zuvor beschrieben19. Spektrophotometrische Untersuchungen wurden mit einem Cary 100 UV-Visible-Spektrophotometer durchgeführt. Für die Galvanisierung wurde als Stromversorgung BK Precision 9174B (B&K Precision, Yorba Linda, CA) verwendet.

Die Zielscheibe wurde aus einem Feinsilberblech mit einem Durchmesser von 28 mm und einer Dicke von 1,5 mm gefertigt und verfügte über eine Vertiefung mit einem Durchmesser von 10 mm und einer Tiefe von 0,55 mm. Die Silberscheiben wurden mit Diamantpaste (Ted Pella, Redding, CA) poliert, bis ein Spiegelglanz erreicht war, und vor dem Plattieren mit Wasser und Aceton gereinigt.

Das zur Herstellung der Thallium-Targets mit Silberrückseite verwendete Konstantstrom-Elektrolyseverfahren basierte auf einer Literaturmethode mit geringfügigen Abweichungen14. Das Galvanisierbad war ein alkalisches (pH > 12,5) EDTA-Bad (0,5 M) mit 1 % Hydrazinhydrat und 0,2 % BRIJ-3514. Um ein 100-ml-Plattierungsbad herzustellen, wurden im ersten Becherglas 21 g Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) und 5 g Natriumhydroxid in 90 ml entionisiertem Wasser gelöst und bis zur vollständigen Auflösung gerührt. Nach dem Auflösen wurden 2,53 ml Hydrazinhydrat und 250 μl BRIJ-35 hinzugefügt. In ein zweites Becherglas wurden 8,475 g natürliches Tl2SO4 oder 8,949 g TlNO3 gegeben und der Inhalt von Becherglas 1 mit einer Geschwindigkeit von 10 ml/min überführt; Sobald die Übertragung abgeschlossen war, wurden weitere 250 μl Hydrazinhydrat hinzugefügt. In die Galvanisierungskammer wurden etwa 6 ml der Galvanisierungslösung gegeben und die Elektroplattierung erfolgte 24 Stunden lang bei einer Stromdichte von 2,3 mA cm-2 im Konstantstrommodus. Das Target wurde mit entionisiertem Wasser gespült, getrocknet, gewogen und bis zur Installation vakuumversiegelt.

Das Tl-Target wurde in einen festen Targethalter mit Schnellverschluss20 am Zyklotron TR13 (13 MeV)21 von TRIUMF eingebaut, wo die 13-MeV-Protonen durch eine Aluminiumfolie (25 μm dick) zur Trennung des Targetsystems vom Vakuum auf etwa 12,8 MeV abgebaut werden. Die Ziele wurden 2–4 Stunden lang mit 20 μA bestrahlt und nach der EOB blieb das Ziel mindestens 18 Stunden lang im Targethalter, um den Zerfall des gleichzeitig produzierten 202 mPb zu ermöglichen (t1/2 = 3,6 Stunden).

Bestrahlte Ziele wurden in 4 ml 2 M HNO3 auf einer Heizplatte bei 150 °C gelöst. Sobald die Auflösung des Thalliums abgeschlossen war, wurde die Lösung entfernt, um die Auflösung des Silbertargetträgers zu verringern. Die Lösung wurde dann in ein Becherglas mit Eis gegeben, um Tl als TlNO3 auszufällen, indem der Unterschied in der Löslichkeit von TlNO3 in Wasser bei 100 °C (414 g/100 ml)22 und 25 °C (9,55 g/100 ml) ausgenutzt wurde )22 und 0 °C (3,90 g/100 ml)22. Eine PB-Harzsäule, bestehend aus 60 mg PB-Harz, verpackt in einer 1-ml-Polypropylenkartusche, wurde mit 5 ml entionisiertem Wasser und anschließend 5 ml 2 M HNO3 konditioniert. Der Überstand wurde durch Schwerkraft auf die PB-Harzsäule geladen und mit 10 ml 2 M HNO3 bei einer Flussrate von 1 ml/min gewaschen, um restliches Tl und andere Metallverunreinigungen zu entfernen. Das 203Pb wurde mit 2 ml 8 M HCl in 4 0,5-ml-Fraktionen mit einer Flussrate von 1,5 ml/min aus der Säule eluiert. Der erste 1 ml Eluat wurde mit 3 ml entionisiertem Wasser auf 2 M HCl verdünnt, bevor er auf eine zweite Säule geladen wurde. Das verdünnte Eluat wurde dann auf eine zweite Säule geladen, die aus 500 mg Dowex-1X8-Anionenaustauschharz (200–400 Mesh, Cl-Form) bestand und mit 10 ml MilliQ-Wasser und anschließend 10 ml 2 M HCl vorkonditioniert wurde. Die Säule wurde mit 0,5 ml 1 M HCl durch Schwerkraft gewaschen, bevor mit 0,01 M HCl bei einer Flussrate von 1,5 ml/min in 4 0,5-ml-Fraktionen eluiert wurde (siehe Abb. 2). Die Ausbeute und radionuklidische Reinheit des 203Pb in den Beladungs-, Wasch- und Elutionsfraktionen für jede Säule wurden mittels Gammaspektroskopie bewertet. Die chemische Reinheit der 203Pb-Eluenten wurde mittels ICP-MS beurteilt, um die Konzentration stabiler Metallverunreinigungen zu quantifizieren.

Eine neuartige 203Pb-Reinigungsmethode, die die selektive Fällung von Thalliumnitrat vor der Extraktion mittels Anionenaustauschchromatographie nutzt.

Um das Tl-Targetmaterial zu recyceln, wurden die Beladungs- und Waschfraktionen aus der PB-Harzsäule des 203Pb-Reinigungsschritts zur Trockne eingedampft und mit dem getrockneten Thallium(I)-Nitrat-Niederschlag des Thallium-Fällungsschritts kombiniert. Das zurückgewonnene Tl(I)-Nitrat wurde dann einer Galvanisierungsbadlösung zugesetzt und für die Targetplattierung verwendet. Der Oxidationszustand und die Ausbeute des gewonnenen Thalliums wurden mittels Kolorimetrie23 bestimmt. Kurz gesagt basiert diese Methode auf der In-situ-Erzeugung eines Diazoniumkations von MBTH durch Tl3+, das mit NEDA reagiert und ein blau gefärbtes Produkt erzeugt, dessen Absorption bei 590 nm von der Tl3+-Konzentration abhängt. Proben mit Tl+ erzeugen kein blaues Produkt, aber das Tl in diesen Proben kann immer noch quantifiziert werden, wenn es mit Bromwasser oxidiert wird, um Tl+ zu Tl3+ zu oxidieren.

Eine 228Th/212Pb-Generator-Stammlösung wurde wie zuvor beschrieben9 hergestellt. Kurz gesagt, Thoriumperoxid, das aus bestrahlten Thoriumtargets ausgefällt wurde, wurde in 200 ml 10 M HCl gelöst, bevor es auf eine 10 ml Dowex-1X8-Säule geladen wurde9. Die Säule wurde anschließend mit 60 ml 10 M HCl gewaschen und dann wurden die Beladungs- und Waschfraktionen gesammelt und zur Trockne eingedampft und dreimal mit 10 M HNO3 ausgetauscht, bevor sie in 30 ml 2 M HNO39 erneut gelöst wurden. Die radiochemische Trennung von 212Pb vom 228Th/212Pb-Generator und die Charakterisierung des eluierten Produkts waren bis auf geringfügige Ausnahmen identisch mit der von 203Pb: (1) Der Ausschluss des Thallium-Fällungsschritts und (2) die Beladung mit der Generator-Stammlösung die PB-Harzsäule mit einer Flussrate von 1 ml/min statt durch Schwerkraft (siehe Abb. 3).

212Pb-Reinigungsverfahren mittels Extraktion und Anionenaustauschchromatographie.

Die Chelatoren TCMC und Crypt-OH wurden in entionisiertem Wasser gelöst, um Stammlösungen (10–2 M) zu ergeben, aus denen Reihenverdünnungen vorgenommen wurden, um Chelatorlösungen in Konzentrationen von 10–3 bis 10–8 M herzustellen. Die radioaktiven Markierungsreaktionen bestanden aus 10 μL der jeweiligen Chelatorlösung, 10 μL 1 M NH4OAc (pH 7), 2 μL (für 203Pb, 85 kBq) bis 5 μL (für 212Pb, 100 kBq) der eluierten Lösung und 78–75 μL entionisiertes Wasser für ein Endreaktionsvolumen von 100 μL. Diese Unterschiede im erforderlichen Aktivitätsvolumen spiegeln die geringere kBq/μL-Konzentration von 212Pb gegenüber 203Pb wider. Diese Reaktionen wurden alle dreifach bei Umgebungstemperatur oder 80 °C durchgeführt. Die radiochemische Umwandlung wurde mithilfe von iTLC-SA-Platten ermittelt, die mit EDTA (50 mM, pH 5,0) entwickelt wurden. Unter diesen Bedingungen bleiben die Pb2+-Komplexe an der Basislinie (Rf = 0) und „freies“/nicht komplexiertes Pb2+ wandert mit der Lösungsmittellinie (Rf ≅ 1). Nach 60 Minuten wurden 10-μl-Aliquote aus jedem Reaktionsgemisch entnommen und analysiert. Um den Zerfall von 212Bi (t1/2 = 60,6 min) zu berücksichtigen, wurden Platten mit 212Pb mindestens 10 Stunden nach der Entwicklung gemessen. 203Pb-Platten wurden sofort gemessen.

Zur Bestimmung der Konzentration der stabilen Metallverunreinigungen, die die Radiomarkierung in den 212Pb- und 203Pb-Eluen nach dem PB-Harz und den Dowex-1X8-Säulen beeinträchtigen können, wurden 50 μl- bzw. 2 ml-Aliquots entnommen und mit 2 %iger Lösung auf 10 ml verdünnt. mit/mit HNO3.

347,6 ± 11,7 mg (n = 7) Tl wurden nach 24 Stunden bei einer Stromdichte von 2,3 mA cm−2 auf die Silberträger plattiert. Um die Nützlichkeit von recyceltem TlNO3 zu demonstrieren, wurden 346,1 ± 8,7 mg (n = 4) Tl unter identischen Bedingungen plattiert. Die Ablagerungen waren verstopfungs- und dendritenfrei, sodass nach der Beschichtung keine mechanische Pressung erforderlich war. Vor der Bestrahlung mit höheren Strömen wurden zunächst zwei bis vier Stunden lang Testbestrahlungen mit NatTl-Targets mit Strahlströmen zwischen 5 und 20 μA durchgeführt, um die thermische Stabilität des Targets zu untersuchen. In diesem Bereich wurden keine Anzeichen von Schmelzen beobachtet.

Im Durchschnitt (n = 4) erzeugten 4-stündige 12,8-MeV-Protonenbestrahlungen von NatTl-Targets bei 20 μA 131,8 ± 4,6 MBq von 203Pb am EOB. Unter den gleichen Bedingungen produzierten recycelte NatTl-Targets 138,7 ± 5,1 MBq (n = 3), wie durch Gammaspektroskopie bestimmt. Das Thalliummetall des Targets war nach etwa 1 Minute vollständig aufgelöst und nach dem Abkühlen auf 0 °C fielen 81,0 ± 4,5 % (n = 4) des Tl-Metalls als festes Thallium(I)-nitrat aus; mit vernachlässigbarem 203Pb im Niederschlag. Die Beladungsfraktionen (0–4 ml) und die Waschfraktionen (4–14 ml) der PB-Harzsäule enthielten 1,5 ± 0,3 % bzw. 2,7 ± 0,5 % der anfänglichen 203Pb-Aktivität (n = 4). Diese Fraktionen wurden zur Trockne eingedampft und in Kombination mit der Masse des TlNO3-Niederschlags wurden 94,8 ± 1,0 % (n = 4) des anfänglichen Tl als TlNO3 zurückgewonnen, um in den Galvanisierungsbädern für die Targetherstellung wiederverwendet zu werden. Mit der ersten PB-Harzsäule wurden 95,4 ± 3,0 % (n = 4) der anfänglichen 203Pb-Aktivität im Eluat mit 2 ml 8 M HCl (14–16 ml) wiedergefunden. Das Elutionsprofil von 203Pb auf der PB-Harzsäule ist in Abb. 4a dargestellt. Der erste 1 ml 8 M HCl (Vol. 14–15 ml), der 90,0 ± 2,4 % (n = 4) des ursprünglichen 203Pb enthielt, wurde gesammelt und auf 2 M HCl verdünnt und auf das Dowex-1X8-Anionenaustauscherharz geladen wobei 94,8 ± 2,7 % (n = 4) in 4 × 0,5 ml 0,01 M HCl (Vol. 4,5–6,5 ml) eluiert wurden, mit minimalen Verlusten bei der Beladung (2,1 ± 1,3 %, Vol. 0–4 ml) und dem Waschen ( 4,3 ± 0,5 %, Vol. 4–4,5 ml), wie in Abb. 4b dargestellt. 83,3 ± 4,1 % (n = 4) der ursprünglichen Aktivität wurden in der zweiten 0,5-ml-Fraktion (Vol. 5,5 ml) gefunden.

Repräsentatives Elutionsprofil der 203Pb-Reinigung auf (a) PB-Harz (Extraktionschromatographie) und (b) Dowex-1X8-Harz (Anionenaustauschchromatographie) (n = 4).

Mittels Gammaspektroskopie wurde festgestellt, dass das 203Pb radionuklidisch rein ist (Abb. S1). Die chemische Reinheit wurde mittels ICP-MS, wie in Tabelle 1 gezeigt, anhand der Konzentrationen (ppb) und Massen (ng) der Metallverunreinigungen im Dowex-1X8-Eluat bewertet. Ausgewählte Metallkonzentrationen und -massen aus dem eluierten PB-Harz in Klammern, die mit dieser Methode erhalten wurden, werden mit Werten aus unserer zuvor berichteten Einsäulenmethode9 verglichen.

Die 228Th/212Pb-Generator-Stammlösung, hergestellt aus einer 12.500 μA h-Bestrahlung von 8 g 232Th, enthielt zunächst 22,80 ± 0,03 MBq 228Th, als sie 10 Monate nach EOB verarbeitet wurde. Eine 30-ml-Generator-Stammlösung wurde zunächst durch die PB-Harzsäule geleitet (Abb. 3) und die Ladung (0–30 ml) wird zurückgewonnen, um als Quelle für 212Pb zu dienen, nachdem sich nach etwa 2 Tagen das Gleichgewicht eingestellt hat. Das Waschen des PB-Harzes mit 10 ml 2 M HNO3 (Vol. 30–40 ml) führte zu einem Verlust von 3,2 ± 0,5 % (n = 4) der anfänglichen 212Pb-Aktivität, während 94,9 ± 0,8 % in 2 ml von 8 eluiert wurden M HCl (40–42 ml, siehe Abb. 5a). Der erste 1 ml (40–41 ml) des eluierten PB-Harzes enthielt 89,0 ± 1,6 % (n = 4) der anfänglichen 212Pb-Aktivität und wurde auf das Dowex-1X8-Harz (Abb. 5b) geladen, wo eine minimale Menge (0,4). ± 0,1 %, n = 4) der Aktivität ging in der Ladung (Vol. 0–4 ml) verloren, zusammen mit 0,8 ± 0,4 % (n = 4) in der 1 M HCl-Waschung (4–4,5 ml). Das gesamte 2 ml 0,01 M HCl-Eluat (4,5–6,5 ml) enthielt 96,8 ± 2,9 % (n = 4) der ursprünglichen Aktivität, wobei 81,9 ± 2,0 % in der zweiten 0,5 ml-Fraktion (5–5,5 ml) gefunden wurden.

Repräsentatives Elutionsprofil der 212Pb-Reinigung auf (a) PB-Harz (Extraktionschromatographie) und (b) Dowex-1X8-Harz (Anionenaustauschchromatographie) (n = 4).

Ähnlich wie 203Pb wurde mittels Gammaspektroskopie festgestellt, dass 212Pb radionuklidisch rein (> 99,9 %) ist (Abb. S2). Die chemische Reinheit wurde mittels ICP-MS bewertet, wie in Tabelle 2 gezeigt, und mit den Metallkonzentrationen und -massen verglichen, die im Eluat der vorherigen Einsäulen-212Pb-Reinigungsmethode9 gefunden wurden.

Vergleichende radioaktive Markierungsstudien wurden durchgeführt, um festzustellen, ob es Unterschiede in den RCYs der Chelatoren TCMC und Crypt-OH (siehe chemische Strukturen in Abb. 6a bzw. b) gab, wenn sie mit 203Pb oder 212Pb markiert wurden, die mit den beiden verschiedenen Methoden gereinigt wurden: der vorherigen Ein-Säulen-Verfahren9 und das oben beschriebene neuartige Verfahren. Für die radioaktive Markierung mit 203Pb wurden die Reaktionen dreifach bei pH 7 und Raumtemperatur durchgeführt und der RCY (%) wurde durch Radio-iTLC nach einer Stunde bestimmt. Unter Verwendung von 203Pb, das über die Einsäulenmethode9 isoliert wurde, waren die RCYs (n = 3) des TCMC bei Chelatorkonzentrationen von 10–4 bis 10–5 M quantitativ und betrugen bei Konzentrationen von 10–6 bis 10–8 M 51,5 ± 8,8 %, 8,5 ± 5,3 % bzw. 0 %. Mit dem mithilfe der neuartigen Zwei-Säulen-Methode isolierten 203Pb wurden quantitative RCYs bei TCMC-Konzentrationen von 10–4 bis 10–6 M erhalten und betrugen 86,7 ± 2,4 % und 22,8 ± 6,9 % bei 10–7 und 10–8 M. jeweils. Durch die Verwendung des neuartigen Zwei-Säulen-Verfahrens deuten die Ergebnisse darauf hin, dass der Am von [203Pb][Pb(TCMC)]2+ von 437,9 ± 38,0 MBq/μmol auf 7,4 ± 0,2 GBq/μmol anstieg. Für Crypt-OH wurden mit dem einspaltigen 203Pb9 quantitative RCYs (n = 3) bei Konzentrationen von 10–4 und 10–5 M erreicht, und dann sanken die RCYs von 10–6 auf 10–8 M auf 88,6 ± 6,0 %, 13,6 ± 3,0 % bzw. 0 %. Allerdings wurden mit dem über die Zweisäulenmethode erhaltenen 203Pb quantitative RCYs bei Konzentrationen von 10–4 bis 10–6 M und bei 10–7 und 10–8 M RCYs von 82,7 ± 1,6 % bzw. 0 % erhalten , wurden erhalten. Die Verbesserungen der RCYs, wie in Abb. 6c dargestellt, lassen darauf schließen, dass der Am von [203Pb][Pb(Crypt-OH)]2+ von 753,1 ± 45,2 MBq/μmol auf 7,0 ± 0,1 GBq/μmol gestiegen ist.

Chemische Strukturen von (a) TCMC und (b) Crypt-OH und (c) radiochemische Ausbeuten (%) für Markierungsreaktionen mit 203Pb (85 kBq) bei pH 7 (0,1 M NH4OAc), Raumtemperatur und 1 Stunde bei Chelatorkonzentrationen von 10–4 bis 10–8 M unter Verwendung von 203Pb, hergestellt mit der vorherigen Ein-Säulen-Methode (A)9 und der neuen Methode (B). (n = 3).

Bei 212Pb waren die RCYs für Crypt-OH bei Umgebungstemperatur bei keiner der beiden Pb-Reinigungsmethoden quantitativ. Allerdings zeigte 212Pb, das über die zuvor beschriebene Einsäulenmethode isoliert wurde, verbesserte RCYs (n = 3) bei 80 °C zwischen Chelatkonzentrationen von 10–4 bis 10–8 M, mit Ausbeuten von 64,9 ± 10,7 %, 36,2 ± 5,7 %, % 8,7 ± 1,7 %, 0 % bzw. 0 %. Mit 212Pb, das mit der hier beschriebenen Zwei-Säulen-Methode isoliert wurde, stiegen die RCYs auf 100 ± 0 %, 94,8 ± 4,6 %, 84,3 ± 3,0 %, 35,7 ± 3,8 % bzw. 3,0 ± 0,7 %. Dies führte dazu, dass der Am von [212Pb][Pb(Crypt-OH)]2+ von 13,2 ± 1,3 MBq/μmol auf 1,7 ± 0,05 GBq/μmol anstieg.

Bei TCMC wurde bei beiden Methoden eine radioaktive Markierung sowohl bei Umgebungstemperatur als auch bei 80 °C beobachtet. Bei Umgebungstemperatur wurden mit der Einsäulenmethode quantitative 212Pb-RCYs für Chelatorkonzentrationen von 10–4 und 10–5 M erhalten, die zwischen 10–6 und 10 auf 90,0 ± 1,6 %, 48,7 ± 10,0 % und 0 % abfielen –8 Mio. bzw. Mit der Zweisäulenmethode wurden quantitative RCYs für Konzentrationen von 10–4 bis 10–6 M und Ausbeuten von 50,7 ± 7,2 % bzw. 0 % bei Chelatorkonzentrationen von 10–7 bzw. 10–8 M erhalten, wie in gezeigt Abb. S8. Bei Umgebungstemperatur betrugen die scheinbaren molaren Aktivitäten von [212Pb][Pb(TCMC)]2+ 9,7 ± 1,0 GBq/μmol und 10,1 ± 0,7 GBq/μmol, wenn 212Pb mit den bisherigen Ein- und neuen Zweisäulen-Reinigungsmethoden gereinigt wurde , jeweils. Bei 80 °C wurden mit 212Pb aus beiden Methoden quantitative RCYs bei Chelatorkonzentrationen von 10–4 bis 10–6 M erhalten. Bei Konzentrationen von 10–7 und 10–8 M sanken die RCYs mit dem einspaltigen 212Pb auf 88,8 ± 5,5 % bzw. 9,8 ± 1,5 %, während mit dem Zweisäulen-212Pb die RCYs auf 82,6 ± 6,7 % bzw. 1,7 ± 1,5 % sanken, wie in Abb. 7 gezeigt. Bei 80 °C betrug der Am von [ 212Pb][Pb(TCMC)]2+ betrug 16,5 ± 1,1 GBq/μmol und 17,8 ± 1,0 GBq/μmol bei Verwendung von 212Pb, das über die vorherigen Ein- bzw. neuen Zweisäulenmethoden gereinigt wurde.

Radiochemische Ausbeuten (%) für Markierungsreaktionen mit 212Pb (100 kBq) bei pH 7 (0,1 M NH4OAc), 80 °C und 1 Stunde bei Chelatorkonzentrationen von 10–4 bis 10–8 M unter Verwendung von 212Pb, hergestellt über die vorherige Einsäule9 (A) und neue (B) Methode. (n = 3).

In unserer vorherigen Arbeit konnten Thalliumtargets, die durch mechanisches Pressen von metallischem Tl in Aluminiumträger hergestellt wurden, nur Strömen von bis zu 8 μA standhalten, und es wurde festgestellt, dass 203Pb-Eluenten eine stabile Pb-Konzentration von mehr als 400 ppb9 enthielten. Zusammengenommen trugen diese Faktoren zur geringen spezifischen Aktivität des 203Pb-Produkts bei, die nur durch eine Änderung des Zielherstellungsverfahrens behoben werden konnte, um die thermische Stabilität zu erhöhen und mehr 203Pb bei EOB zu produzieren. Im vorherigen Ein-Säulen-Reinigungsverfahren wurden die bestrahlten Tl-Targets in 20 ml 2 M HNO3 bei 125 °C gelöst und nach dem Abkühlen wurde die Target-Lösung auf ein Einzelextraktions-Chromatographieharz (PB-Harz) geladen und anschließend mit 2 gewaschen M HNO3 (5 ml) und Elution mit 1 M NH4OAc (pH 7, 3 ml)9. Diese Methode war attraktiv, da sie schnell und einfach war und auch mit der 212Pb-Reinigung aus einem 228Th/212Pb-Generator kompatibel war; Das 228Th wurde aus dem Th-Abfall eines 232Th-Protonenspallationsprozesses auf dem 500-MeV-Zyklotron von TRIUMF gereinigt, das zur Herstellung von 225Ac9,24 verwendet wurde. Obwohl dieser Reinigungsprozess schnell und einfach war, waren Tl und 232Th in den 203Pb- und 212Pb-Eluenten in hohen Konzentrationen von 58,2 ± 35,4 ppm bzw. 24,3 ± 16,2 ppm9 vorhanden, und daher bestand ein großer Bedarf für die Entwicklung einer neuen Reinigung Verfahren, das Metallverunreinigungen in den 203/212Pb-Eluaten reduzieren würde.

Um die thermische Kontaktleitfähigkeit des Thalliums mit dem Trägermaterial zu verbessern, wurden Targets durch Galvanisieren auf Silberträgern hergestellt. Frühere Berichte verwendeten Kupfer als Trägermaterial14; Aufgrund seiner höheren Wärmeleitfähigkeit wurde für diese Arbeit jedoch Silber ausgewählt. Darüber hinaus scheidet das Galvanisierungsverfahren Tl selektiv ab, wodurch die Menge an stabilem Pb, das in die Ablagerung eingebaut wird, minimiert wird. Dies steht im Gegensatz zum Pressen von Tl-Metall, bei dem vorhandene Verunreinigungen in das Target eingebaut werden, was größere Herausforderungen bei der Targetverarbeitung und -reinigung mit sich bringt. Mittels Konstantstromelektrolyse wurde eine maximale Stromdichte von 2,3 mA cm−2 eingesetzt, um die Dendritenbildung zu minimieren. Die galvanisierten Targets mit Silberrückseite wurden erfolgreich mit Strömen von bis zu 20 μA bestrahlt, was 2,5-mal höher ist als der vorherige Maximalstrom, und werden in zukünftigen Studien mit höheren Strömen und angereicherten 203Tl-Targets getestet.

Obwohl der Kapazitätsfaktor (k′) von Pb2+ auf PB-Harz fast 100-mal größer ist als der k′ von Tl+ in 2 M Salpetersäure25, mit etwa 350 mg Tl in jedem Target, können Extraktionschromatographieharze, einschließlich PB-Harz, dies tun Überlastung über ihre Kapazität hinaus, was zu Schwankungen und Durchbrüchen führen kann. Bei unserer vorherigen Methode wurden 320–330 mg Thalliummetall in 2 M HNO3 gelöst und durch 60 mg Harz geleitet, was eine Thalliumkonzentration von 58,2 ± 35,4 ppm im Eluat ergab9. Diese hohe Tl-Belastung führte zu schwankenden Tl-Konzentrationen zwischen den Chargen, was letztendlich die Reproduzierbarkeit der radioaktiven Markierungsausbeuten beeinträchtigte, insbesondere bei Chelatoren, die gegenüber konkurrierenden nichtradioaktiven Metallverunreinigungen empfindlich sind. Um die Tl-Konzentration des Eluats zu reduzieren, nutzten wir Unterschiede in der Löslichkeit von TlNO3 bei verschiedenen Temperaturen, um den Großteil (81,0 ± 4,5 %, n = 4) des Thalliums auszufällen, indem wir die Ziellösung zuvor auf 0 °C abkühlten Beladung der ersten PB-Harzsäule. Infolgedessen wurde in Kombination mit zusätzlichen 5 ml 2 M HNO3 in der PB-Harzwäsche die Tl-Konzentration im 8 M HCl-Eluat auf 2,2 ± 0,5 ppm (n = 3) reduziert, was einer über 26-prozentigen Reduktion entspricht. fache Abnahme der Konzentration. Zusätzlich zur Reduzierung der Tl-Belastung kann das ausgefällte TlNO3 gesammelt und das Tl recycelt werden, was bei der Verwendung kostspieliger angereicherter Materialien von großer Bedeutung ist. Um die Recyclingausbeute weiter zu verbessern, kann die Ladung und Wäsche des PB-Harzes verdampft werden, was zu einer Tl-Rückgewinnung von 94,8 ± 1,0 % (n = 4) führt. Mithilfe einer kolorimetrischen Methode23 wurde bestätigt, dass sich das gewonnene Tl in der Oxidationsstufe +1 als TlNO3 befindet. Das zurückgewonnene TlNO3 wurde erfolgreich elektroplattiert, wobei die resultierenden Targets keinen statistischen Unterschied in der endgültigen Targetmasse oder dem am EOB produzierten 203Pb im Vergleich zu nicht recyceltem TlNO3 oder Tl2SO4 zeigten.

Ideale radiochemische Trennungen erfordern die Verwendung einer minimalen Anzahl von Säulen und keine Verdampfung, was die Automatisierung erschweren und potenzielle Verluste minimieren würde. Darüber hinaus kann es beim Testen einer breiten Palette von Chelatoren äußerst vorteilhaft sein, deren Aktivität in einem leicht neutralisierbaren Medium zu eluieren, sodass für jeden Chelator eine Optimierung durchgeführt werden kann. Für die erste (PB)-Säule war es immer noch am idealsten, ein Salpetersäuremedium zu verwenden, um 203Pb bzw. 212Pb von Tl bzw. Th zu trennen, da Pb2+ bei allen Salpetersäurekonzentrationen einen hohen k′Pb aufweist. In den ersten Studien wurde ein Eluat bestehend aus 0,01 M HNO325 verwendet. Dies führte jedoch zu einem großen Elutionsvolumen und wurde daher nicht weiter untersucht. 8 M Salzsäure kann ein wirksames Desorptionsmittel aus PB-Harz sein, da der k′Pb bei höheren Säurekonzentrationen weniger als 10 beträgt25. Dies führte dazu, dass 94,8 ± 2,7 % bzw. 94,9 ± 0,8 % (n = 4) des 203Pb bzw. 212Pb aus diesem Harz in 2 ml 8 M HCl eluiert wurden. Allerdings ist 8 M HCl nicht leicht mit der Radiomarkierung kompatibel und es waren immer noch hohe Konzentrationen von Tl (2,2 ± 0,5 ppm, 203Pb), Ag (3,3 ± 0,3 ppm, 203Pb) und Th (37,7 ± 3,2 ppm, 212Pb) vorhanden. Daher war der Einsatz einer zweiten Säule erforderlich, um die chemische Reinheit zu verbessern und die Säurekonzentration zu verringern.

Um die Notwendigkeit eines Säureaustauschs (z. B. HNO3) und einer Verdampfung des 8 M HCl-Eluats vor dem Beladen der zweiten Säule zu vermeiden, haben wir nach Verteilungskoeffizienten (D) von Pb2+ mit HCl auf stark basischen Anionenaustauscherharzen vom Typ I gesucht26,27,28. Durch Methodenentwicklungsstudien (siehe Hintergrundinformationen) wurde Dowex-1X8-Harz als Harz für die zweite Säule ausgewählt. Die Adsorption von Pb2+ ist in verdünnter HCl (D = 1 in 0,05 M HCl) gering, erreicht ein Maximum bei 1,5 M HCl (D = 25) und nimmt bei Konzentrationen über 8 ab, so dass die Adsorption minimal ist (D < 1). M HCl26,27,28. Dadurch kann 203/212Pb geladen und in 1–2 M HCl gewaschen und in 0,01 M HCl eluiert werden. Darüber hinaus gibt es unter diesen Bedingungen kaum oder keine Adsorption von Th4+ und Tl+ und eine höhere Adsorption von Ag+ gegenüber Pb2+, was zu einer Verringerung dieser Hauptverunreinigungen führen sollte28. Trotz des Unterschieds in D bei variierenden HCl-Konzentrationen sind diese Werte immer noch relativ niedrig und daher war es entscheidend, die Beladungs- und Waschvolumina zu optimieren, um den Durchbruch von 203Pb und 212Pb zu reduzieren. Infolgedessen wurden nur die ersten 1 ml der eluierten 8 M HCl, die 90,0 ± 2,4 % bzw. 89,0 ± 1,6 % des ursprünglichen 203Pb bzw. 212Pb enthielten, entnommen und auf 2 M HCl statt auf 1,25 M verdünnt. bei dem D am höchsten ist, um das Ladevolumen zu minimieren und gleichzeitig eine ausreichende Adsorption an das Harz aufrechtzuerhalten. Das Harz wurde dann in 1 M HCl gewaschen, um Metallverunreinigungen weiter zu entfernen und die Säurekonzentration in der endgültigen Elution zu verringern, da 203Pb/212Pb mit 0,01 M HCl eluiert wird, um eine einfachere Neutralisierung durch Radiomarkierungspuffer zu ermöglichen. Es wurde auch festgestellt, dass die Flussrate für den erfolgreichen Einsatz des Dowex-1X8-Harzes von entscheidender Bedeutung ist, da hohe Flussraten (> 0,5 ml/min) zu einem Aktivitätsdurchbruch führen würden. Um Verluste zu minimieren, wurde die Säule durch Schwerkraft beladen und gewaschen. Trotz dieser Einschränkung ermöglicht das geringe Beladungs- und Waschvolumen, dass der gesamte Reinigungsprozess für 203Pb oder 212Pb in 2 Stunden abgeschlossen werden kann.

Der wichtigste Vorteil dieser neuartigen Methode gegenüber der vorherigen Einsäulenmethode ist die Verringerung der Masse und Konzentration der Tl- und Th-Verunreinigungen in den 203Pb- bzw. 212Pb-Eluenten. Mit der vorherigen Methode betrug der Tl-Trennfaktor 1,86 × 103, während mit der neuen Methode eine Trenneffizienz von 6,68 × 106 erreicht wurde, was zu einem Tl:203Pb-Verhältnis von 122:1 führte. Daher reduzierte die optimierte Methode im Vergleich zur vorherigen Methode den Tl-Massengehalt um das 3,59 × 103-fache und die Tl-Konzentration um das 2,24 × 103-fache. Nach unserem besten Wissen ist dies die niedrigste Tl-Konzentration in 203Pb, über die in der Literatur berichtet wurde9,16,17. Im Blut gelten Tl-Werte über 200 μg/L als toxisch; Unter der Annahme, dass sich im menschlichen Körper durchschnittlich 5 l Blut befinden und im gesamten eluierten 203Pb eine Masse von 52 ng Thallium vorliegt, die voraussichtlich nur zum Teil für eine Einzeldosis verwendet wird, beträgt die prognostizierte injizierte Tl-Menge mehrere Größenordnungen unter toxischen Werten liegen. Darüber hinaus wurden aufgrund der Selektivität des Galvanisierungsverfahrens gegenüber Tl reduzierte stabile Pb-Konzentrationen von 34 ± 6 ppb im 203Pb-Eluat festgestellt, verglichen mit 495 ± 218 ppb bei unserer zuvor berichteten Methode. Bei einer zweistündigen Bestrahlung eines natürlichen Tl-Ziels mit maximalem Strom (8 μA9 gegenüber 20 μA) stieg die spezifische Aktivität von 203Pb von 18,3 ± 8,6 MBq/μg9 auf 969,1 ± 173,9 MBq/μg (n = 3) für die vorherige einstündige Bestrahlung. bzw. neuartige Zwei-Säulen-Methode. Dies führte zu einem durchschnittlichen stabilen Pb:203Pb-Verhältnis von 6:1, das weiter reduziert werden kann, wenn (i) die Bestrahlungsströme zunehmen, (ii) angereicherte Targets verwendet werden und (iii) die 205Tl (p, 3n) 203Pb-Reaktion verwendet wird bei höheren Protonenenergien.

Für 212Pb war der größte Vorteil der neuartigen Zwei-Säulen-Methode gegenüber der zuvor verwendeten Ein-Säulen-Methode eine 126-fach stärkere Reduzierung des Th-Gehalts. Zuvor betrug der Th-Trennfaktor bei einer Säule 1,10 × 105, was zu einer endgültigen Elutionskonzentration von 24,3 ± 16,2 ppm (n = 3)9 führte. Mit der Zwei-Säulen-Methode wurde ein Trennfaktor von 1,37 × 107 erreicht, was zu einer endgültigen Th4+-Konzentration von 291 ± 56 ppb (n = 3) führte, was einer nahezu 84-fachen Verringerung der 232Th-Konzentration im endgültigen Eluat entspricht. Die Konzentrationen der früheren Verunreinigungen Mg, Al, Co und Ti sanken sogar noch weiter auf 15 ± 7 ppb, 2 ± 3 ppb, 0,3 ± 0,2 ppb bzw. 0 ppb (NS), wodurch die chemische Reinheit des 212Pb-Produkts verbessert wurde . Die stabile Pb2+-Konzentration unterschied sich nicht signifikant. Dies hat zu einem 232Th:212Pb-Verhältnis von 1203:1 im Dowex-Eluat geführt, verglichen mit dem anfänglichen Verhältnis von 1,65 × 1010:1 in der Generator-Stammlösung. Diese Verringerung des 232Th im Eluat erklärt möglicherweise die dramatische Verbesserung der 212Pb-RCYs von Crypt-OH.

Die Bedeutung und Wirkung der durch die neuartige Methode erzielten Optimierungen werden durch die entsprechenden Verbesserungen der RCYs der Pb2+-Chelatoren TCMC und Crypt-OH verdeutlicht. Bei niedrigerem Tl und stabilem Pb-Gehalt erhöhte sich der Am-Wert von [203Pb][Pb(TCMC)]2+ und [203Pb][Pb(Crypt-OH)]2+ bei Umgebungstemperatur um den Faktor siebzehn bzw. neun Dies zeigt, dass Verbesserungen der spezifischen Aktivität und der chemischen Reinheit von 203Pb direkt zu verbesserten RCYs führten. Für 212Pb gab es keine wesentlichen Änderungen der RCYs von TCMC bei Raumtemperatur oder bei 80 °C. Dies ist höchstwahrscheinlich darauf zurückzuführen, dass sich die stabile Pb-Konzentration nicht wesentlich verändert hat und TCMC selektiver gegenüber Pb2+ ist und nicht drastisch durch Th4+ beeinflusst wird. Bei der vorherigen Ein-Säulen-Methode betrug die durchschnittliche Th-Konzentration 24,3 ± 16,2 ppm, was zu einem 232Th:212Pb von 1,5 × 105:1 führte, das bei der neuen Zwei-Säulen-Methode auf 1203:1 sank. Interessanterweise wurde im Fall von Crypt-OH bei beiden Methoden bei Raumtemperatur keine radioaktive Markierung mit 212Pb beobachtet, trotz der erfolgreichen quantitativen radioaktiven Markierung mit 203Pb. Dies legt nahe, dass der Kryptand sehr empfindlich auf die Konzentration von Th4+ reagiert. Bei der neuartigen Zwei-Säulen-Methode wurden jedoch bei 80 °C mäßige Ausbeuten bei der radioaktiven Markierung beobachtet, was darauf hindeutet, dass die radioaktive Markierung mit 212Pb kinetisch gesteuert sein könnte. Dies geht jedoch über den Rahmen dieser Arbeit hinaus und wird ein Schwerpunkt späterer Studien sein. Mit einer 126-fachen Verringerung des 232Th:212Pb-Verhältnisses wurde eine 129-fache Verbesserung des Am von [212Pb][Pb(Crypt-OH)]2+ bei 80 °C beobachtet, was die Bedeutung der chemischen Reinheit von zeigt 212Pb für diesen Chelator.

Wir haben eine Target-Herstellungsmethode entwickelt, bei der Thallium auf Silber galvanisiert wird. Dies führte zu einem Target mit hoher thermischer Stabilität, das höheren Bestrahlungsströmen standhalten konnte und zu einer deutlichen Steigerung der 203Pb-Produktion bei Bestrahlung mit einem 13-MeV-Zyklotron führte. Diese Verbesserungen des Target-Herstellungsverfahrens aufgrund eines höheren zulässigen Stroms und eines niedrigeren stabilen Pb-Gehalts haben zu einer fast 53-fachen Steigerung der spezifischen Aktivität von 203Pb geführt. Darüber hinaus haben wir ein neuartiges Reinigungsverfahren entwickelt, das nach unserem besten Wissen 203Pb/212Pb mit der höchsten chemischen Reinheit produziert hat, über die bisher in einem akademischen Labor berichtet wurde. Es wird erwartet, dass sich die spezifische Aktivität und das Verhältnis 203Pb:stabiles Pb in zukünftigen Studien verbessern, wenn angereicherte Targets hergestellt und mit hohen Protonenenergien und -strömen bis zu einem Maximum von 26,5 MeV bestrahlt werden; Dadurch wird die Produktion von 203Pb auf einem für den klinischen Einsatz geeigneten Niveau ermöglicht. Da 232Th-Bestrahlungen bei höheren Strömen und über längere Zeiträume durchgeführt werden, wird dieses Reinigungsverfahren es Forschern darüber hinaus ermöglichen, auf einfache Weise 212Pb mit hoher spezifischer Aktivität für präklinische Zwecke herzustellen, um der wachsenden Nachfrage und dem wachsenden Interesse an diesem theranostischen Paar gerecht zu werden, das zunehmend klinisch eingesetzt wird .

Die im Rahmen der aktuellen Studie generierten und analysierten Datensätze sind auf begründete Anfrage beim entsprechenden Autor erhältlich.

Barca, C. et al. Ausbau der theranostischen Radiopharmaka zur Tumordiagnose und -therapie. Arzneimittel https://doi.org/10.3390/ph15010013 (2022).

Artikel Google Scholar

Price, EW & Orvig, C. Passende Chelatoren für Radiometalle für Radiopharmazeutika. Chem. Soc. Rev. 43, 260–290 (2014).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Carbo‐Bague, I. & Ramogida, CF Neue therapeutische Radiopharmazeutika und ihre theranostischen Paare. In Encyclopedia of Inorganic and Bioanorganic Chemistry 1–34 (Wiley, 2021). https://doi.org/10.1002/9781119951438.eibc2763.

Delpassand, ES et al. Gezielte α-Emitter-Therapie mit 212 Pb-DOTAMTAT zur Behandlung von metastasierten SSTR-exprimierenden neuroendokrinen Tumoren: Erste klinische Studie zur Dosissteigerung am Menschen. J. Nucl. Med. 63, 1326–1333 (2022).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Nationales Nukleardatenzentrum. Nudat 2.8. Daten zur Kernstruktur und zum Zerfall https://www.nndc.bnl.gov/nudat3/chartNuc.jsp (2023).

Yong, K. & Brechbiel, M. Anwendung von 212Pb für die gezielte α-Partikeltherapie (TAT): Präklinisches und mechanistisches Verständnis bis hin zur klinischen Umsetzung. AIMS Med. Wissenschaft. 2, 228–245 (2015).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Coenen, HH et al. Offener Brief an die Herausgeber von Zeitschriften zum Thema: International Consensus Radiochemistry Nomenclature Guidelines. Ann. Nukl. Med. 32, 236–238. https://doi.org/10.1007/s12149-018-1238-z (2018).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Luurtsema, G. et al. EANM-Leitlinie zur Harmonisierung der molaren Aktivität oder spezifischen Aktivität von Radiopharmaka: Auswirkungen auf Sicherheit und Bildqualität. EJNMMI Radiopharm. Chem. 6, 1–16 (2021).

Artikel Google Scholar

McNeil, BL et al. Herstellung, Reinigung und radioaktive Markierung des theranostischen Paares 203Pb/212Pb. EJNMMI Radiopharm. Chem. 6, 1–18 (2021).

Artikel Google Scholar

Al-Saleh, FS, Al-Harbi, AA & Azzam, A. Ausbeute- und Anregungsfunktionsmessungen einiger Kernreaktionen auf natürlichem Thallium, die durch Protonen induziert werden und zur Produktion der medizinischen Radioisotope 201Tl und 203Pb führen. Radiochim. Acta 95, 127–132 (2007).

Artikel CAS Google Scholar

Qaim, SM, Weinreich, R. & Ollig, H. Produktion von Thallium-201 und Blei-203 über protoneninduzierte Kernreaktionen auf natürlichem Thallium. Int. J. Appl. Strahlen. Isot. 30, 85–95 (1979).

Artikel CAS Google Scholar

Azzam, A., Said, SA & Al-abyad, M. Bewertung verschiedener Produktionswege für das radiomedizinische Isotop 203Pb mithilfe von TALYS 1.4- und EMPIRE 3.1-Codeberechnungen. Appl. Strahlen. Isotope 91, 109–113 (2014).

Artikel CAS Google Scholar

Prohaska, T. et al. Standard-Atomgewichte der Elemente 2021 (IUPAC Technical Report). Reine Appl. Chem. 94, 573–600 (2022).

Artikel CAS Google Scholar

Winkel, P. et al. Standardisierte feste Hochstromziele für die Zyklotronproduktion diagnostischer und therapeutischer Radionuklide: Technische Berichte Nr. 432. http://www-pub.iaea.org/MTCD/publications/PDF/TRS432/Reports_web.pdf%5Cn, http:// www-pub.iaea.org/books/IAEABooks/7027/Standardized-High-Current-Solid-Targets-for-Cyclotron-Production-of-Diagnostic-and-Therapeutic-Radionuclides%5Cn, http://www.amazon. co.uk/St (2005).

Li, M. et al. Automatisierte kassettenbasierte Produktion von theranostischen Radiopharmazeutika auf Peptidbasis mit hoher spezifischer Aktivität [203/212Pb] für die bildgesteuerte Radionuklidtherapie bei Krebs. Appl. Strahlen. Isot. 127, 52–60 (2017).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Nelson, BJB, Wilson, J., Schultz, MK, Andersson, JD & Wuest, F. Zyklotronproduktion von 203Pb mit hoher Ausbeute unter Verwendung eines versiegelten 205Tl-Feststofftargets. Nukl. Med. Biol. 116–117, (2023).

Máthé, D. et al. Produktion und In-vivo-Bildgebung von 203Pb als Ersatzisotop für In-vivo-Studien zur internen absorbierten Dosis von 212Pb. Appl. Strahlen. Isot. 114, 1–6 (2016).

Artikel PubMed Google Scholar

McDonagh, AW, McNeil, BL, Patrick, BO & Ramogida, CF Synthese und Bewertung bifunktionaler [2.2.2]-Kryptanden für nuklearmedizinische Anwendungen. Inorg. Chem. 60, 10030–10037 (2021).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

McCarthy, DW et al. Effiziente Produktion von 64Cu mit hoher spezifischer Aktivität mithilfe eines biomedizinischen Zyklotrons. Nukl. Med. Biol. 24, 35–43 (1997).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Zeisler, S. et al. Ein kompaktes Festkörperzielsystem mit Schnellverschluss für das TRIUMF TR13-Zyklotron. Instrumente 3, 16 (2019).

Artikel CAS Google Scholar

Laxdal, RE, Altman, A. & Kuo, T. Strahlmessungen an einem kleinen kommerziellen Zyklotron. (1994).

Chemisches Buch Thallium (I) Nitrat. https://www.chemicalbook.com/ChemicalProductProperty_EN_CB6111526.htm (2022).

Nagaraja, P., Al-Tayar, NGS & Kumar, AS Entwicklung einer selektiven und empfindlichen spektrophotometrischen Methode zur Spurenbestimmung von Thallium(III) unter Verwendung von 3-Methyl-2-benzothiazolinon-Hydrazonhydrochlorid und N-(1-Naphthyl)- Ethylendiamin-Dihydrochlorid. J. AOAC Int. 91, 1116–1123 (2008).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Robertson, AKH et al. Durch 232Th-Spallation erzeugtes 225Ac mit reduziertem 227Ac-Gehalt. Inorg. Chem. 59, 12156–12165 (2020).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Philip Horwitz, E. et al. Ein bleiselektives Extraktionschromatographieharz und seine Anwendung zur Isolierung von Blei aus geologischen Proben. Anal. Chim. Acta 292, 263–273 (1994).

Artikel Google Scholar

Nelson, F. & Kraus, KA Anionenaustauschstudien. XI. Blei (II) und Wismut (III) in Chlorid- und Nitratlösungen. Marmelade. Chem. Soc. 76, 5916–5920 (1954).

Artikel CAS Google Scholar

Kraus, KA & Nelson, F. Anionenaustauschstudien XXII. Metalltrennungen durch Anionenaustausch. Bin. Soc. Prüfen. Mater. 195, 27–59 (1958).

Google Scholar

Marsh, SF et al. Anionenaustausch von 58 Elementen in Bromwasserstoffsäure und in Jodwasserstoffsäure. Materialwissenschaft 1–16 (1978).

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Die Finanzierung dieser Arbeit erfolgte durch den Natural Sciences and Engineering Research Council (NSERC) of Canada Discovery Grants (CFR & PS) und ein Mitacs Accelerate Fellowship (BLM) mit dem Industriepartner ARTMS Inc. TRIUMF erhält die Finanzierung über eine Beitragsvereinbarung mit dem National Forschungsrat von Kanada. Die Autoren möchten den TR13-Betreibern Toni Epp, Spencer Staiger, Ryley Morgan und David Prevost für die Unterstützung der Tl-Bestrahlung danken. Die Abbildungen 2 und 3 wurden mit BioRender erstellt.

Abteilung für Biowissenschaften, TRIUMF, Vancouver, BC, V6T 2A3, Kanada

Brooke L. McNeil, Simona A. Mastroianni, Scott W. McNeil, Paul Schaffer und Caterina F. Ramogida

Fachbereich Chemie, Simon Fraser University, Burnaby, BC, V5A 1S6, Kanada

Brooke L. McNeil, Anthony W. McDonagh, Paul Schaffer und Caterina F. Ramogida

ARTMS Inc., Burnaby, BC, V5A 4N5, Kanada

Stefan Zeisler, Joel Kumlin, Sogol Borjian, Michael Cross und Paul Schaffer

Abteilung für Radiologie, University of British Columbia, 2775 Laurel St, Vancouver, BC, V5Z 1M9, Kanada

Paul Schaffer

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BLM konzipierte das experimentelle Design für die Reinigung von 203Pb und den 228Th/212Pb-Generator, bereitete Zyklotron-Targets vor, führte Thallium-Recycling-Experimente durch und führte radiochemische Reinigungs- und Radiomarkierungsexperimente für 203Pb und 212Pb durch und verfasste das Manuskript. SAM unterstützte radiochemische Reinigungs- und Radiomarkierungsstudien mit 212Pb. SWM führte eine ICP-MS-Analyse der eluierten Proben durch und half bei Thallium-Recycling-Experimenten. SZ bot Elektroplattierungsschulungen an und trug zum experimentellen Design der radiochemischen Reinigungsstudien bei. JK trug zum experimentellen Design der Galvanisierung von Thallium bei und baute und wartete die Galvanisierungsapparatur. AWM synthetisierte Crypt-OH. SB, MC und PS sorgten für die Projektüberwachung und überwachten alle Aspekte des Projekts. CFR übernahm die Projektaufsicht, beaufsichtigte alle Aspekte des Projekts und unterstützte bei der Manuskripterstellung. Alle Autoren haben das endgültige Manuskript gelesen und genehmigt.

Korrespondenz mit Caterina F. Ramogida.

Diese Arbeit wurde durch ein Mitacs Accelerate Fellowship in Zusammenarbeit mit ARTMS Inc. finanziert. JK, SB, PS und MC sind Mitarbeiter von ARTMS Inc. und erhalten eine finanzielle Vergütung für ihre Rolle im Unternehmen. BLM, SAM, SWM, SZ, AWM und CFR erklären keinen potenziellen Interessenkonflikt.

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Nachdrucke und Genehmigungen

McNeil, BL, Mastroianni, SA, McNeil, SW et al. Optimierte Produktion, Reinigung und Radiomarkierung des theranostischen Paares 203Pb/212Pb für die Nuklearmedizin. Sci Rep 13, 10623 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-37313-8

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Eingegangen: 10. Mai 2023

Angenommen: 20. Juni 2023

Veröffentlicht: 30. Juni 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-37313-8

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